Biogen公布阿尔茨海默症新药三期临床数据

3月13日，Biogen在第15届阿尔茨海默病和帕金森病及相关神经系统疾病国际会议（AD/PD 2021）虚拟会议上公布了aducanumab治疗早期阿尔茨海默病III期EMERGE 和ENGAGE安全性和有效性数据。

早在2019 年3月， ENGAGE和EMERGE研究因独立委员会评估，不太可能改善AD患者认知功能而提前终止。2019年10月，Biogen经过对这两项研究更大数据集分析发现，此前对aducanumab无效性分析的假设是不成立的。之后在与监管机构进行沟通后，Biogen递交了aducanumab的上市申请，目前正在接受FDA(美国)、EMA(欧盟)和PDMA(日本)的审查。

EMERGE 和ENGAGE研究是两项为期18个月，随机，双盲，安慰剂对照，III期研究，共在20个国家的348个地点招募了3285例早期阿尔茨海默症患者。受试者按1:1:1分组，随机接受aducanumab低剂量、高剂量和安慰剂治疗。主要终点为第18个月时患者CDR-SB 评分（临床痴呆评分总和）较基线变化值。次要终点包括：MMSE（简易精神状态检查表）,ADAS-Cog13（认知分量表）, ADCS-ADL-MCI（日常生活活动量表），NPI- 10（神经精神量表）评分；亚组研究包括：淀粉样蛋白PET（正电子发射断层扫描）, tau PET，脑脊液（CSF）疾病相关的生物标志物水平。

EMERGE研究疗效数据

第78周时，aducanumab低剂量组和高剂量组主要终点CDR-SB 评分与基线变化值分别较安慰剂下降0.26 (-0.569, 0.041) p=0.0901和0.39 (-0.694, -0.086) ，p=0.0120。其中高剂量组与安慰剂组相比具有显著性差异。

第78周时，aducanumab高剂量组满足了评估认知、功能和行为的所有临床终点，包括探索性疗效终点NPI- 10（神经精神量表）。同时，接受aducanumab高剂量治疗护理人员负担较安慰剂组减轻了84%。4个主要和次要临床终点为假阳性概率为1/。

淀粉样蛋白PET成像检测显示，使用aducanumab后β-淀粉样病变呈剂量和时间依赖性降低。第78周时，aducanumab高剂量组淀粉样蛋白水平降低至25 centiloid单位。

同时aducanumab可对患者脑脊液（CSF）生物标志物产生影响，aducanumab组Aβ1-42蛋白水平显著升高，p-tau和t-tau蛋白水平显著下降。

ENGAGE研究疗效数据

第78周时，aducanumab组主要终点CDR-SB 评分变化值与安慰剂相比无显著性差异（低剂量组：-0.18 (-0.469, 0.110) p=0.2250，高剂量组：0.03 (-0.262, 0.326) p=0.8330），未达到主要终点。

ENGAGE研究结果与EMERGE研究结果不一致。aducanumab两个剂量组均未达到认知、功能和行为的所有临床终点，与安慰剂组相比无显著性差异。

ENGAGE研究中， aducanumab高剂量组对患者脑脊液（CSF）生物标志物影响也较EMERGE研究小，仅ducanumab高剂量组Aβ1-42水平较安慰剂组显著提高。

对aducanumab此前开展的临床研究数据汇总分析结果显示，除了ENGAGE研究中aducanumab高剂量组数据外，EMERGE, ENGAGE和PRIME（Ib期）研究结果基本一致。而造成ENGAGE研究部分结果不一致原因主要包括：10 mg/kg剂量用药人群较少以及疾病快速进展AD患者数量和分布的不平衡。

EMERGE和 ENGAGE研究安全性数据

EMERGE和 ENGAGE研究中aducanumab所有剂量组和安慰剂组总不良反应发生率分别为90.7%和86.9%，严重不良事件发生率相似，分别为13.6和13.9% 。其中aducanumab组ARIA-E（淀粉样蛋白相关影像学异常水肿）发生率为30.4%，安慰剂组为2.7%，两组严重ARIA-E 发生率分别为1%，＜1%。

Aducanumab 10 mg/kg剂量组中发生率＞5%，且与安慰剂差值＞2%不良反应包括ARIA-E、头痛、ARIA-相关脑微出血、跌倒、ARIA-相关浅表铁沉积症、腹泻。

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