90%的临床药物开发都失败了，该怎么办？

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然后，科学家会在化合物分子库里寻找能够抑制该靶点的潜在药物。一旦选定一种有希望的化合物，科学家会在实验室中对其进行优化。

但很多情况下，科学家或许花费了若干年过度强调了优化药物的活性和特异性，从而在体外很低的浓度下也能抑制分子靶点。但是目前药物优化的过程存在的问题可能是忽略了优化这个药物是否能够有足量的药物到达预期的疾病组织部位，而不对健康组织造成伤害。我们认为，目前失衡的药物优化过程有可能让我们选错了候选药物，并影响其在临床试验中的表现。

研究者发现，40%~50%的失败的原因是由于药物缺乏临床疗效，也就是说药物无法对人体产生预期的效果。

STAR统基于药物三个方面的特点（药物的活性、特异性；药物的组织暴露量、选择性；以及药物在临床所需剂量）把药物分为四类 （I – IV）。这四类不同的药物需要不同的优化及开发策略。

原文发表在THE CONVERSATION 2月23日，《返朴》经授权翻译。原文链接： （ID：fanpu2019），作者：孙笃新（美国密歇根大学药学教授），翻译：阿饼

另一方面，目前的药物优化程序，也许并不能找到最佳候选药物。

如此高的失败率向我们提出了一个问题：药物研发过程的某些方面是否被忽视？一方面，分子靶点是否是引起某种疾病的原因，以及筛选的药物是否真正抑制预期的分子靶点，这一点很难得到真正确认。

第一个方面，化合物对分子靶点应具有强力的阻断作用，同时不能影响其他不相干的分子靶点。为了优化药物的活性和特异性，科学家会专注于它的“结构-活性（构效）”关系，也就是化合物的化学结构如何决定它在体内的活性。

过去几十年中，针对药物研发过程中的每一步，科学家都发展并应用了许多成功的方法和改进策略。

进入临床的药物需要在剂量、疗效和毒性三者之间达到一种微妙的平衡，也就是说，在药物剂量恰好的时候，既能实现预期的疗效，又不会对身体造成伤害。为了达到这一平衡，优化药物使得药物对特定靶点活性高、特异性好显然是非常重要的。

四、对于药物研发符合实际的期望

在过去几十年中，药物研发遵循着所谓的“经典程序”：科学家一开始会寻找致病的分子靶点——比如某种蛋白质，如果阻断其过量生成，可能有助于阻止癌细胞的生长。

药物优化主要关注候选药物的两个方面。

III类药物具有低活性/特异性，但较高的高组织暴露量选择性，因而可能只需要低到中等剂量就能达到足够疗效，并有可控的毒性，这类药物可能有较高的临床成功率，但此类药物往往被忽视了。

作为一名从事药物研发的药学家，我一直为这种高失败率所困扰。过去20年里，我的实验室都在探究研发过程的改进方法。

成功研发一款新药通常需要花费10到15年的时间，投入大约10亿美元。尽管付出了高昂的时间成本和金钱成本，仍有90%的候选药物会在临床试验中败下阵来。

一方面， 新药研发应该严谨地确定分子靶点是导致某种疾病的原因，并确认优化的药物确实是通过抑制该靶点而起效，目前很多新技术如基因编辑工具可以更好地提高这一过程。另一方面，我们团队提出了一个STAR系统来改善药物优化的过程。STAR系统不仅考虑到了对药物的活性和特异性的优化，而且也考虑到了对药物的组织暴露量和选择性进行优化。

一旦候选药物达到了科学家的优化标准，接下来就要对化合物进行有效性和安全性测试，首先是动物实验，然后是人体临床试验。

二、为什么90%的临床药物开发都会失败？

尽管有这些措施，药物的研发成功率在过去几十年仍然不见提高。

II类药物具有高活性/特异性，但低组织暴露量/选择性，需要高剂量才能达到足够的疗效，但可能出现无法控制的毒性，这些药物需要慎重的评估才能继续进行试验。

对于许多从事新药开发的药企或学术机构来说，拥有一款达到临床试验阶段的候选药物是一桩大事。为了这一款候选药物进入一期临床试验，需要投入多年心血和资源，而这些努力却常常付之东流，令人大失所望。

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