乙肝在研新药ALG-125755，非临床数据，显著改善对

美国临床阶段生物制药公司Aligos Therapeutics在2021年欧洲肝脏数字会议上公布了其乙肝新药ALG-125755的临床前研究结果。结果显示这是一种小干扰RNA (siRNA)用于乙型肝炎病毒，可有效抑制乙型肝炎病毒细胞模型和AAV-HBV小鼠模型中乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的分泌。

正在开发的乙肝新药ALG-125755，非-临床数据，显着提高对表面抗原的抑制

这是在研乙肝药物ALG-125755，尚未进入临床研究。在本次欧洲肝脏会议上，研究人员主要介绍了其在动物模型中的非临床研究数据和结论。研究人员认为，目前针对慢性乙肝患者的主要抗病毒方法不能降低乙肝表面抗原水平。该指标是HBV功能性治愈的关键和必要指标。

HBV siRNA 疗法已被世界各地的科学家证明可有效降低慢性乙型肝炎患者的表面抗原水平。在本研究中，我们将多种稳定化学物质应用于不同的 HBV siRNA 序列，包括独特的加帽技术，显着提高了 AAV-HBV 小鼠模型血清中乙型肝炎表面抗原的敲低深度和持续时间。它是利用这些化学物质的 siRNA ALG-GalNAc 的共轭形式，并被我们选中用于进一步开发。

研究人员针对 HepG2.2.15 细胞和常用乙型肝炎病毒 在基因型 D 细胞模型、包含部分乙型肝炎病毒基因组的 PLC/PRF/5 细胞和人原代肝细胞 (PHH) 活 HBV 感染模型中，分析了 HBV siRNA 的 HBsAg 释放。脂质体？ RNAiMAX转染试剂用于转染未结合的siRNA。对于PHH细胞，在siRNA转染前4天以200 MOI (ge)感染HBV。

分泌性乙型肝炎表面抗原（HBsAg）通过酶联免疫分析（ELISA）定量测定。在 AAV-HBV 小鼠模型中，每 5 天皮下 (SC) 注射一次与 GalNAc 结合的 HBV siRNA 并收集血液。这主要用于评估乙型肝炎表面抗原和丙氨酸氨基转移酶（ALT）。

结果显示ALG-125755开放阅读以小 HBsAg 框架内 HBV 基因组高度保守的区域为靶点，可切割 4 个 HBV 转录本，包括编码 HBsAg 的 2.4 kb 和 2.1 kb 转录本。该序列被证明与HBV基因型A至J具有≥99%的同源性。在HepG2.2.15细胞模型中，ALG-在抑制乙型肝炎表面抗原释放方向的EC50为24 pM。

该序列在HBV感染的PHH和PLC/PRF/5细胞中也显示出相似的功效。单次皮下注射 5 mg/kg ALG-125755 可使 AAV-HBV 小鼠模型血清中乙型肝炎表面抗原降低 1.5 log10 IU/mL，比未优化的亲本高 0.5 log10 IU/mL。 ALG-一种含有另一条HBV siRNA反义链的新型端帽，单次皮下注射5 mg/kg后，亲本乙肝表面抗原量减少，最大增加0.5 log10 IU/ml。

重要的是，经过这种修改和优化，乙肝表面抗原的持久敲除得到了显着改善。在 AAV-HBV 小鼠中，单次给药后可稳定 90 天。研究人员得出结论，一系列含有独特优化稳定模式和新化学物质的新GalNAc偶联HBV siRNA序列，在AAV-HBV小鼠模型中，均对乙肝表面抗原Knock down！其中，Aligos 选择了 ALG-125755 进行进一步开发（PO-1196）。

小凡健康总结：这是代表世界 性 siRNA 药物的临床前研究结果。在这一系列HBV siRNA中，Aligos选择了ALG-125755进行后续开发。目前处于临床前研究阶段，尚未进入临床试验阶段。

上述非临床研究结果意在表明，公司优化的HBV siRNA可以改善和增加细胞模型和AAV-HBV小鼠模型中乙肝表面抗原的持续敲低。低的！特别提醒，新药在非临床动物实验中取得的好成绩，并不意味着在人体临床试验中也能得到同样的结果。

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