权威点评｜瘦人非酒精性脂肪性肝病的临床特征

全球非酒精性脂肪性肝病的发病率不断升高，无论是流行病学还是发病机制其都与肥胖关系密切。然而,近日发表在欧洲胃肠病学协会官方杂志GUT (IF: 18.951)的一项研究显示，瘦型非酒精性脂肪性肝病患者也会发生肝脏和肝外并发症，提示在非酒精性脂肪性肝病的预后评估中代谢表型比体质量指数的临床分型更为重要。为此，Nature Review Gastroenterology and Hepatology (IF: 29.848)编辑部邀请上海交通大学医学院附属新华医院消化内科/上海市小儿消化与营养重点实验室范建高教授就此项临床研究的重要发现撰写评论。2021年3月1日Nature Review Gastroenterology and Hepatology杂志在线发表任天羿博士后和范建高教授的论文。本文翻译这篇论文的精彩内容供大家学习参考。

非酒精性脂肪性肝病是肝脏慢性损伤的主要原因，在世界范围内都造成了极大的健康负担。过去的20年里，在现代社会的营养过度和久坐不动的生活方式影响下，非酒精性脂肪性肝病和肥胖人群迅速增加。有趣的是，如果仅仅依据体质量指数判断胖瘦,很大一部分非酒精性脂肪性肝病患者并不肥胖，甚至偏瘦（非肥胖和瘦型成人在亚洲的诊断标准为体质量指数分别小于25kg/m和＜23kg/m，而在亚洲以外地区是指分别小于＜30kg/m和＜25kg/m）。这表明非酒精性脂肪性肝病与体质量指数诊断的肥胖之间的关联需要被更好的阐明。

瘦型非酒精性脂肪性肝病的研究始于亚洲，得益于近30余年社会的快速转型，该类研究在过去的几年里迅速发展，同时也引起西方学者的关注。现有的关于瘦型和非肥胖型非酒精性脂肪性肝病患病率的数据差异很大。2020年一项系统综述和荟萃分析报道，全球瘦型非酒精性脂肪性肝病和非肥胖型非酒精性脂肪性肝病在一般人群中的患病率分别为5.1%和12.1%。在非酒精性脂肪性肝病患者中，瘦型和非肥胖型非酒精性脂肪性肝病分别占比19.2%和40.8%。从地域分布来看，欧洲非肥胖型非酒精性脂肪性肝病患病率最高（51.3%），而东非国家非肥胖型非酒精性脂肪性肝病患病率最低（37.8%）。但是由于现有研究通常是单中心设计、样本量较小，评估非酒精性脂肪性肝病的方法不同以及大多数研究是横断面的种种原因，不同的研究对瘦型非酒精性脂肪性肝病或非肥胖型非酒精性脂肪性肝病的临床特征和疾病发展提出了有争议性的结论。但毫无疑问的是相当大比例的非肥胖/瘦型非酒精性脂肪性肝病患者患有非酒精性脂肪型肝炎（39.0%）和进展期肝纤维化（29.2%），并可发生肝内和肝外并发症。

最近Younes等对1339例已经肝活检证实的非酒精性脂肪性肝病的白人患者（195例瘦型，1144例非瘦型）进行中位随访94个月的前瞻性队列研究（见表1）。结果发现，瘦型非酒精性脂肪性肝病患者比非瘦型非酒精性脂肪性肝病患者更年轻（中位年龄45比49岁），代谢紊乱和肝组织学特征更轻，这和以前的临床研究结果相似。但是本研究的长期随访结果回答了两个关键问题：（1）瘦型非酒精性脂肪性肝病的预后如何？（2）随着时间的推移，瘦型非酒精性脂肪性肝病的预后是否和体质量指数的增加有关？该研究结果显示，即使在随访中没有发展为超重或肥胖，白人瘦型非酒精性脂肪性肝病患者仍然会并发肝细胞癌、2型糖尿病和心血管事件。这些个体被称为“瘦型代谢疾病者”，从长久来看其与非瘦型非酒精性脂肪性肝病患者拥有相似的肝硬化、糖尿病、心血管疾病以及肝内外恶性肿瘤的发病率和全因死亡率。因此，当前需要重新分析非酒精性脂肪性肝病疾病转归的影响因素，不能再将瘦型非酒精性脂肪性肝病群体当作良性群体来看待。

Younes等研究的另一个主要发现是瘦型非酒精性脂肪性肝病患者血液总胆固醇水平几乎与非瘦型非酒精性脂肪性肝病患者相同，并且瘦型非酒精性脂肪性肝病患者低密度脂蛋白胆固醇水平高于后者，即便是在接受他汀类药物治疗的2型糖尿病患者中也是如此。脂代谢紊乱和膳食胆固醇消耗增多与亚洲和欧洲（特别是意大利）人群瘦型非酒精性脂肪性肝病的发病密切相关。Younes等研究中瘦型非酒精性脂肪性肝病患者亦主要来自意大利（89%）。无论是富含胆固醇的饮食模式还是其他会使非酒精性脂肪性肝病疾病进展的环境因素都需要进一步的研究。一项纳入582例肝活检证实的非酒精性脂肪性肝病患者（其中111例为瘦型非酒精性脂肪性肝病）的研究评价了胆固醇诱导的胆汁酸的代谢、胆汁酸组成、法尼醇X受体活化、肠道菌群在脂肪肝发生发展中的作用。在瘦型患者和瘦型小鼠脂肪肝模型中发现具有胆固醇诱导胆汁酸合成这一独特的代谢适应性。因此，饮食中的胆固醇和改变胆固醇代谢的肠肝对话可能会导致肠道菌群改变和瘦型非酒精性脂肪性肝病的表型。

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